Inhibiteur : ce que vous devez savoir

La thérapie hémostatique était et reste la principale méthode de traitement et de prévention des complications hémorragiques chez les patients hémophiles, dont les stratégies modernes consistent en l’utilisation de plasma et de concentrés recombinants de facteurs de coagulation sanguine et de médicaments à mécanisme d’action shunt. En plus de la thérapie de remplacement, il est possible d’utiliser des médicaments dont l’action est basée sur la capacité d’augmenter l’activité de la coagulation sanguine en remplaçant la fonction des facteurs manquants, la thérapie dite non factorielle. Chacun de ces types de thérapie a un certain nombre d’avantages et d’inconvénients. Ainsi, la thérapie factorielle s’accompagne du risque de développer une forme inhibitrice d’hémophilie (IPH), qui se caractérise par la formation d’anticorps inhibiteurs des facteurs de coagulation sanguine https://steroidefr.com/produit/pregnyl-5000-original-organon-5000-iu-sfrc-0134.html.

Lorsque la thérapie factorielle commençait tout juste à être utilisée, ses complications les plus graves étaient considérées comme une infection par des infections hémotransmissibles et parfois des réactions allergiques graves. Aujourd’hui, lorsque des concentrés de facteurs de coagulation sont soumis à une inactivation virale appropriée, la complication la plus prononcée dans le traitement de l’hémophilie est considérée comme le développement de l’IPH. Les inhibiteurs comprennent les anticorps de l’immunoglobuline G qui neutralisent les facteurs de coagulation. Le mécanisme d’action de l’inhibiteur est que l’anticorps se fixe au FVIII ou au FIX (rarement au FVIII et au FIX) et neutralise ou inhibe son activité de procoagulation, et stimule également la production d’anticorps supplémentaires. Il en résulte une augmentation de l’activité des anticorps inhibiteurs dans le sang circulant du patient, qui se manifeste en laboratoire par une augmentation du titre des inhibiteurs. L’inactivation des facteurs de coagulation sanguine se produit, ce qui empêche une thérapie adéquate des facteurs. Cliniquement, cela se manifeste par l’absence ou l’insuffisance de la réponse hémostatique au traitement par les médicaments facteurs de coagulation sanguine, qui sont utilisés aux doses recommandées par les protocoles de traitement de l’hémophilie. La gravité de l’évolution de l’hémophilie augmente et les saignements deviennent mal contrôlés. En raison des difficultés à contrôler les épisodes hémorragiques, les patients avec des inhibiteurs présentent un risque accru d’épisodes hémorragiques graves, en particulier dans les articulations. Les processus pathologiques qui se produisent dans l’articulation à la suite d’une hémorragie s’affectent, peuvent se produire en parallèle ou séquentiellement et entraîner des dommages spécifiques aux articulations – l’arthropathie hémophilique, qui est la principale cause d’invalidité et de perte de capacité de travail des personnes atteintes hémophilie.

letrozole aromatase inhibitor – ce sont des substances qui inhibent les processus catalytiques

Chez la plupart des patients atteints d’IPH, l’inhibiteur est produit au cours des 50 à 75 premiers jours d’administration des médicaments facteurs, avec un risque maximal à la 10 à 20e administration. Cela signifie que les inhibiteurs sont principalement produits chez les enfants atteints d’une forme sévère d’hémophilie, bien qu’ils puissent être produits plus tard dans la vie chez les patients atteints d’une forme légère ou modérée qui n’ont pas besoin d’un traitement aussi fréquent. Malgré de nombreuses années de recherche dans le domaine de l’hématologie, la cause du développement de l’IPH reste incertaine. Cependant, le développement d’inhibiteurs dépend probablement de facteurs génétiques, environnementaux et liés au traitement, notamment les antécédents familiaux d’IPH, la présence d’anomalies graves du gène du facteur de coagulation, l’origine ethnique du patient (ascendance africaine) et un traitement intensif précoce avec une coagulation à haute dose. concentrés de facteur (surtout les 50 premières doses). Ainsi, les données de la littérature montrent que dans les formes sévères d’hémophilie A, l’inhibiteur se développe en moyenne jusqu’à 3 ans de vie, tandis que dans les formes modérées et légères – plus proches de 30 ans, et est souvent observé avec un traitement intensif par le FVIII lors d’une intervention chirurgicale. La prévalence des inhibiteurs dans la population de patients atteints d’hémophilie A peut atteindre 13%, avec l’hémophilie B – jusqu’à 5%.

De plus, la fréquence du développement de l’HIP peut être influencée par la façon dont les patients atteints d’hémophilie sont traités. Ainsi, les données de la littérature indiquent que le traitement prophylactique est associé à une incidence plus faible de développement d’inhibiteurs par rapport au traitement à la demande. Cette déclaration est basée sur l’hypothèse que le risque global de développer des inhibiteurs peut être reflété par le niveau de signaux reçus par le système immunitaire. En conséquence, on peut émettre l’hypothèse que le traitement à la demande peut conduire à un développement plus fréquent d’inhibiteurs par rapport au traitement prophylactique. Ainsi, dans l’étude de M. Morado et co-auteurs sur l’exemple de 50 enfants atteints d’une forme sévère d’hémophilie A, il a été démontré que 15 (79%) des 19 enfants traités « à la demande » produisaient des inhibiteurs du FVIII , contre 31 patients ayant reçu un traitement préventif. Une autre étude portant sur 183 hémophiles a montré que 10 % des patients du groupe de traitement prophylactique ont développé des inhibiteurs comparativement à 45 % des patients du groupe de traitement à la demande.

L’IPH est généralement diagnostiquée lorsque le patient ou les membres de sa famille remarquent que le traitement hémostatique devient moins efficace que d’habitude. Les signes et symptômes du développement de l’IPH sont :

après l’introduction de la dose habituelle de concentrés de facteur de coagulation sanguine, le saignement ne s’arrête pas immédiatement;
les traitements prescrits selon les protocoles deviennent de moins en moins efficaces ;
le saignement devient de plus en plus difficile à arrêter.

Un diagnostic préliminaire établi sur la base de signes et de symptômes indiquant la production d’inhibiteurs doit être confirmé par des tests de laboratoire répétés. En outre, l’inhibiteur peut être détecté lors d’un examen de routine, qui est effectué dans le but d’une évaluation complète périodique de l’état du patient en dehors de l’exacerbation de la maladie. La présence d’un inhibiteur est généralement confirmée par un test sanguin spécifique, le test de modification dit classique de Bethesda ou Nijmegen, qui mesure l’activité des inhibiteurs présents dans le plasma sanguin et s’exprime en unités Bethesda (UI/ml) ou titre Bethesda. Pour 1 unité d’inhibiteur (BO), prendre la quantité qui inactive 50% du FVIII (IX) ajouté dans 1 ml de plasma sanguin. Pour vérifier l’inhibiteur, il est nécessaire de le re-déterminer avec un intervalle d’une semaine, un résultat de > 0,6 BO est considéré comme positif (lorsqu’il est testé par le test Bethesda dans la modification de Nimègue).

L’activité de l’inhibiteur est mesurée en UI/ml et est appelée titre d’inhibiteur. Plus le titre est élevé, plus la réponse de l’inhibiteur au facteur de coagulation est forte. Sur la base du titre, il est possible de faire la distinction entre les inhibiteurs à titre élevé et faible. En conséquence, les personnes atteintes d’IPH doivent être stratifiées par titre d’inhibiteur en patients à titre faible/répondeur faible et à titre élevé/répondeur élevé.

Selon les directives actuelles, la production d’inhibiteurs doit être envisagée chez tout patient hémophile qui ne répond pas au traitement hémostatique conventionnel. Le risque de développer un inhibiteur est inversement proportionnel à la durée du traitement substitutif. Ainsi, pour les patients précédemment non traités, le risque de développer une IPH est de 30 % dans les 20 premiers jours d’exposition, alors que chez les patients précédemment traités, il est <10 % dans les 20 à 50 premiers, 3 à 5 % dans les 50 à 150, et 0,3 % — >150 jours d’exposition. La Fédération mondiale de l’hémophilie (FMH) souligne l’importance d’un dépistage régulier des inhibiteurs chez les enfants et les adultes nouvellement diagnostiqués entre la première et la 50e dose. Même après que les patients ont reçu leur 50e dose, ils doivent être testés au moins deux fois par an jusqu’à ce qu’ils aient reçu 150 à 200 doses, et au moins une fois par an par la suite. Les tests d’inhibiteurs doivent également être répétés avant toute chirurgie invasive.

Recommandations pour le test des inhibiteurs :

avant les procédures invasives planifiées ;
lorsque la réponse clinique ou de laboratoire à l’utilisation du concentré est moins qu’optimale ;
avant et après le changement de médicament ;
2 à 3 semaines après le traitement intensif ;
≥ 5 jours d’exposition ou d’interventions chirurgicales ;
dans la période postopératoire en cas de suspicion cliniquement justifiée.

Étant donné que l’IPH ne répond pas au traitement hémostatique traditionnel, l’identification précoce de l’inhibiteur afin de l’éradiquer est importante dans la prise en charge de ce groupe de patients. La réalisation de tests précoces pour la présence d’un inhibiteur afin de l’identifier et de l’éradiquer est illustrée :

pour les adultes avec > 150 jours d’exposition ;
s’il n’y a pas de réponse au traitement par facteur de remplacement ;
après les interventions chirurgicales ;
après un traitement intensif;
chez l’enfant, l’inhibiteur doit être contrôlé tous les 5 jours jusqu’au 20, tous les 10 entre le 2ème et le 50ème jour d’exposition et ≥ 2 fois par an jusqu’à 150 jours d’exposition.

Ainsi, l’IPH est l’une des complications les plus graves du traitement hémostatique substitutif de l’hémophilie, qui empêche un traitement adéquat avec des médicaments de facteur de coagulation sanguine et complique la gravité de l’évolution clinique de l’hémophilie. La détection rapide de l’inhibiteur permet la correction du traitement, ce qui contribue au contrôle des complications hémorragiques de la maladie, à la prévention du développement des arthropathies et à l’amélioration de la qualité de vie du patient.